近日，领星与医院神经外科金华伟教授团队合作撰写的学术论文“Rosai-Dorfmandiseaseinthecentralnervoussystemwithtwoisolatedlesionsoriginatedfromasingleclone:acasereport”，发表于“BMCNeurology”。这是第一篇关于有两个单独病变的罗道病（Rosai–Dorfman，RDD）在中枢神经系统中克隆进化的报道。该报告有助于研究RDD的病理学，并支持RDD患者的子集是由基因改变驱动的克隆性组织细胞疾病的观点。
背景
罗道病（Rosai–Dorfman，RDD）是一种罕见的特发性非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，常见于儿童和年轻人。在组织学上，RDD的特征是淋巴结或结外组织中的组织细胞增殖。免疫组化染色显示病变组织细胞为CD68+、S-+、CD1a-，呈明显的周向运动。
涉及中枢神经系统的RDD病例极为罕见，但由于位置原因，这些病例被证明是致命的。一直以来，RDD被认为是一种反应性非克隆性疾病，但也有一些证据支持RDD的克隆性，至少在一部分病例中是如此。然而，人们对RDD的克隆起源知之甚少。
研究者发现了一个罕见的RDD病例，该病例在颅内两侧大脑半球有两个独立的病变。为了解克隆起源，研究者进行了全外显子组测序（WES），并根据测序数据对两个病变进行了比较，发现大的肿瘤病灶比小的病灶有更高的TMB和更多的驱动基因。同时，在两个病变中发现了7个常见的躯干突变（truncalmutations），表明它们可能来自同一祖先克隆。这些发现为RDD的病理学提供了新的视角，并有可能将靶向治疗引入选择。
案例介绍
本案例的研究对象是一名33岁中国男性，其最初表现为癫痫发作。
磁共振成像（MRI）检测到两个轴外、均匀、边界清晰的硬脑膜病变。大的在左额颞顶叶区，小的在右额区。T1加权图像显示等信号和稍高信号，T2加权图像显示等信号和病灶内低信号病灶，明显均匀增强，伴有增强的硬脑膜尾征（图1）。
▲图1
该患者最初被诊断为多发性凸面脑膜瘤，并接受开颅手术切除大病灶。左侧病灶切除后，患者恢复良好，言语功能恢复正常。
研究者建议进行辅助激素治疗或放射治疗，但患者拒绝进一步治疗，直到MRI显示病情进展，并且患者在术后20个月出现症状性癫痫发作。MRI显示右侧病灶明显增大。
然后第二次开颅手术切除右侧病变，患者再次恢复，无神经功能缺损。到目前为止（2年随访）没有癫痫发作或肿瘤复发。
在第一次手术的切片中，显微镜检查显示大量淋巴细胞和浆细胞浸润在纤维组织中，分散着大量组织细胞，细胞质丰富。免疫组化染色显示S、CD68呈阳性，但CD1a呈阴性（图2）。左侧病变的形态学和免疫组织化学特征均支持RDD的诊断。
▲图2
第二次手术切片的组织病理学检查结果与第一次手术相似（图3）。组织细胞是主要细胞，含有丰富的苍白至空泡状细胞质和轻度多形性泡状核，具有多个突出的核仁和球状细胞。
▲图3
基于全外显子组测序（WES）数据，计算肿瘤突变负荷（TMB），获得驱动基因，并进行克隆性分析。较大的（左侧）肿瘤病变比较小的（右侧）病变（1.03/Mb）具有更高的TMB（3.06/Mb）和更多的肿瘤驱动突变。
在较大的病变中发现四种驱动基因突变，包括PIK3R2、MED12、SUFU和SOX2，而在较小的病变中仅发现一种肿瘤驱动突变（NOTCH2）。两种病变中有七种常见的躯干突变（图4）。它们都不是驱动基因突变。这些突变很少出现在其他人群中，表明这两种病变可能起源于同一个主要祖先克隆。
▲图4
讨论和结论
这项研究描述了一例罕见的中枢神经系统受累的两个单独的病变。基于WES数据，在两个病变中发现了7个常见的躯干突变，表明这两个病变可能来自同一个主要祖先克隆。这些躯干突变在RDD中都是首次报道，并且没有一个是肿瘤驱动基因。IFITM2和MST1都参与免疫反应。RECQL5在维持基因组稳定性方面起着重要作用。PER3是一个昼夜节律途径基因，常被报道与肿瘤进展相关。
其他RDD研究显示，一些突变基因主要集中于MAPK/ERK通路，但病变并非来自中枢神经系统。在我们的病例中未发现这些MAPK/ERK通路相关突变，提示RDD可能是一种异质性组织细胞增生症。
当没有驱动突变出现时，组织细胞会中性进化，表现出反应性增殖，生长更慢，甚至自发缓解。然而，如果在突变累积的情况下出现驱动突变，病变将以达尔文方式进化，伴随着克隆选择、生长加速和谱系扩展。获得的驱动突变越多，病变增长越快。在我们的病例中，大病变比小病变有更高的TMB和更多的驱动突变。
这是第一篇关于RDD在中枢神经系统中克隆进化的报道，有两个单独的病变。本研究证实，至少有一部分RDD病例是由基因改变引起的克隆性组织细胞疾病，应进一步开展RDD的遗传学研究，以更好地描述其发病机制，并开辟潜在的治疗途径。
第一作者信息
金华伟
◆医院神经外科副主任医师，外科学博士,硕士研究生导师。
◆年毕业于中山医科大学临床医学七年制专业，在院本部从事神经外科临床工作25年，对神经外科疾病有丰富的诊治经验。
◆擅长显微外科手术治疗颅内大型听神经瘤、三叉神经鞘瘤、脑室内肿瘤、鞍区颅咽管瘤以及各种部位包括岩斜脑膜瘤；以精准手术和基因检测为基础，对颅内（功能区/深部）脑胶质瘤或者转移瘤的综合治疗有深入的研究。
◆国家卫生计生委脑卒中防治专家委员会出血性外科专业委员会委员，广东省抗癌协会委员。
◆在国内外专业杂志上发表论著数十篇，主持以及参与国家和省级科研项目多项。
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