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年11月15日/医麦客新闻eMedClubNews/--年11月3日，AdvancedScience上刊登了一篇来医院MarshaMoses博士实验室的研究论文，题为“ARationallyDesignedICAM1AntibodyDrugConjugateforPancreaticCancer”。在这项研究中，科学家们开发了一种高选择性、有效、工程化的抗体药物偶联物（ADC），能够成功植入并渗透到小鼠的胰腺癌细胞中，使胰腺肿瘤明显且持久地缓解。
胰腺癌被称为“癌症之王”，是人类最致命的恶性肿瘤之一。据胰腺癌行动网络（PanCAN）统计，目前胰腺癌患者的5年生存率仅为10%，许多患者依然缺乏精准有效的临床治疗手段。胰腺癌难治的原因之一是，药物很难渗入到胰腺肿瘤中，然而研究发现，利用ADC能够很好地克服这一点。
“ADC的大小类似于单个抗体的大小，不到10纳米。基于这种超小直径，它可以穿透基质，并比其他新疗法（例如，T细胞免疫疗法或纳米药物）更好地到达胰腺肿瘤细胞。”该研究的共同通讯作者PengGuo博士说。
新型ADC的设计选择：DM1-ICAM1
这项研究中，科学家们选择ICAM1作为靶点。ICAM1是免疫球蛋白超家族的一种跨膜糖蛋白。MarshaMoses博士实验室的研究人员筛选了肿瘤表面数十种不同的蛋白，最后选择ICAM1作为ADC抗体的靶标。ICAM1在多种癌症（例如胰腺癌、三阴性乳腺癌等）中高表达，往往与侵袭性表型和不良预后相关。另外，研究也显示ICAM1中和抗体能够有效抑制细胞迁移，肿瘤细胞迁移是恶性肿瘤最重要的特征之一。
另外，研究选择了小分子微管抑制剂DM1作为细胞*药物。DM1（即mertansine），也是罗氏公司的ADC产品T-DM1（Kadcyla）中的细胞*药物部分，Kadcyla在临床上被用于治疗HER2阳性乳腺癌。
▲ICAM1‐DM1ADC示意图（图片来源：AdvancedScience）
研究人员进行了无偏性靶点筛选，通过在人类胰腺癌细胞系以及正常胰腺细胞中对照比较不同组合（包括吉西他滨、IgG-DM1、PBS等），最终认为DM1结合ICAM1抗体（DM1-ICAM1）的效果优于其它ADC。
▲各组的肿瘤大小（图片来源：AdvancedScience）
研究表明，DM1-ICAM1兼具ICAM1抗体的肿瘤靶向性和DM1的强抗肿瘤作用，能够有效而特异性地将药物递送到胰腺肿瘤中，同时限制了正常器官/组织的分布，从而减少了脱靶*性。在胰腺癌小鼠模型中，2剂DM1-ICAM1在14周的研究中可显著持久地缩小肿瘤并抑制肿瘤的生长和转移。
▲小鼠在第2周和第5周接受ADC处理（图片来源：AdvancedScience）此外，为建立更精准的治疗，研究人员开发了一种基于非侵入性MRI的分子肿瘤成像技术，可无创地标识肿瘤ICAM1表达，而无需进行活检。该方法能够用于识别ICAM1过表达的胰腺癌患者，将有助于预测治疗效果并监测一段时间内的变化。
总体而言，这项研究为开发有前景的ADC药物以解决胰腺癌患者治疗中的关键需求奠定了坚实的基础。
ADC更新迭代，国内ADC市场最新进展
ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞*药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。该结构主要保持药物的细胞*性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性。ADC药物研发能否成功，正确的选择组合是关键。
近年来，抗体偶联药物（ADC）逐渐成为抗肿瘤药物研发的新趋势。ADC药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。
基于ADC药物的抗癌潜力，该领域迎来了快速发展的机遇，业界和市场对ADC领域也保持了相当的热度和兴趣。国外专注于提供ADC技术服务的公司比较多，拥有丰富的靶点布局；我国ADC药物研究起步晚，目前还没有国产ADC获批上市，研发靶点较为单一，HER2是国内药企ADC的一个扎堆开发的靶点，竞争十分激烈；同国外适应症集中度类似，国内ADC药物开发聚焦在肿瘤领域，尤其是乳腺癌等实体瘤。
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?荣昌生物荣昌生物是第一个向国家药监局提交国产ADC药物（纬迪西妥单抗，RC48）上市申请的企业，是国内ADC药物的领*者。近日（年11月9日），荣昌生物在港交所正式上市，成为第25家18A新*出台后在港交所上市的生物科技公司。今年8月，荣昌生物向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了RC48的上市申请，用于治疗HER2阳性表达的胃癌，并被纳入优先审评审批程序。推荐阅读：
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?多禧生物
年7月20日，多禧生物靶向Trop-2的ADC药物DAC-获得NMPA进入临床，适应症为晚期实体恶性肿瘤。DAC-是抗Trop-2单抗通过智能连接体偶联抗微管蛋白TubulysinB类似物的ADC药物，用于治疗Trop-2三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。
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?百奥泰
年2月，百奥泰以科创板第五套上市标准（适用于尚未盈利的生物医药公司）正式在上交所科创板挂牌交易。年8月，百奥泰已向港交所递交上市申请。百奥泰靶向HER2的ADC候选产品BAT已经进入针对HER2阳性晚期乳腺癌的III期临床阶段，在此前的报道中，也是属于进展最快的ADC候选产品之一。
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参考资料：
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