在脑膜瘤临床经验中，手术切除肿瘤及硬脑膜边缘和放射治疗是目前常用的治疗手段。然而，临床上不同患者对于治疗的响应效果仍存在差异。基于临床试验的回顾性数据分析，可通过分子分型，预测并定义治疗响应的分子生物标志物。
今年8月21日，加拿大多伦多大学FarshadNassiri和GelarehZadeh团队在NatureMedicine（IF58.7）杂志在线发表了题为“Molecularclassificationtorefinesurgicalandradiotherapeuticdecision-makinginmeningioma”的研究论文。通过对个脑膜瘤的数据进行回顾，结合治疗后肿瘤进展、复发、以及生存期相关数据，利用DNA甲基化和RNA-seq，构建RTOG-的预测模型。作者开发了一种分子模型用于预测放射治疗的响应效果，且该模型效果优于标准分类模型。这项研究强调了分子分型在改进手术和放疗决策方面的潜力。
队列类型：来自12个机构的例回顾性脑膜瘤病例。
样本类型：临床手术得到的脑膜瘤肿瘤组织。
技术路线
步骤1：临床队列和分子数据的统计；
步骤2：手术切除范围对分子水平的影响；
步骤3：切除硬脑膜边缘对治疗的影响；
步骤4：对放疗耐药队列进行分子分型;
步骤5：脑膜瘤中放疗预后生物标志物的发现。
研究结果
1.临床队列和分子数据的统计
作者总共收集了个回顾性脑膜瘤个体，其中来自10个机构的个肿瘤有分子和临床结果数据，该队列的子集分别用于手术切除范围（EOR）、硬脑膜边缘Simpson分级和放疗（RT）的具体分析，来自NRGOncologyRTOG-2期临床试验的例前瞻性收集的脑膜瘤队列，用于验证回顾性放疗分析结果，以及挖掘生物标志物和预测模型（图1a，b）。将所有脑膜瘤的DNA甲基化数据依据DKFZ标准进行分类，得到分子诊断结果（图1c，d）。总体而言，与免疫原性脑膜瘤和NF2野生型(NF2-wt)脑膜瘤相比，高代谢性和增殖性脑膜瘤具有更高的拷贝数变异(CNV)。与之前的工作一致，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别从免疫原性脑膜瘤、NF2-wt、高代谢性脑膜瘤到增殖性脑膜瘤逐步下降（图1f，h)。
图1根据分子分型和EOR的影响对脑膜瘤队列进行分层
2.手术切除对分子分型的影响
手术切除范围（EOR）对脑膜瘤的治疗和预后很重要，但其在分子分型方面的优势尚不清楚。为了更详细地检查EOR和分子分型之间的关系，同时进一步控制全切除（GTR）组和次全切除（STR）组之间基线协变量差异，对年龄、性别、WHO分级、原发性/复发性肿瘤状态、是否接受辅助放疗、肿瘤位置和分子分组进行倾向性评分（PSM）。PSM后，STR仍与较差的PFS显着相关（图2a-f）。
图2倾向评分（PSM）与脑膜瘤手术切除程度（EPR）的匹配分析
3.切除硬脑膜边缘对治疗的影响
临床经验认为，脑膜瘤手术中，切除硬脑膜边缘可以进一步降低复发风险。为了首先确定任何类型的硬脑膜切缘治疗的影响，接受Simpson1级或Simpson2级切除的脑膜瘤被归为一组。完全切除硬脑膜边缘的PFS被显著提高。相反，在接受硬脑膜治疗的脑膜瘤中，接受完全硬脑膜边缘切除术的肿瘤（Simpson1级）与单独接受热凝治疗的硬脑膜边缘肿瘤（Simpson2级）之间没有显着的PFS差异。PSM后，与接受Simpson1/2级切除的脑膜瘤相比，接受Simpson3级切除的脑膜瘤的复发时间仍显着缩短。这些研究结果表明，除了完整的肿瘤切除之外，治疗硬脑膜边缘还有明显的附加益处（图2）。
图2倾向评分（PSM）与脑膜瘤手术切除程度（EPR）的匹配分析
4.定义放疗耐药脑膜瘤分组特征
辅助放疗是目前除脑膜瘤手术外唯一的辅助标准护理治疗，然而，脑膜瘤患者对放疗的响应差异很大，作者检查了回顾性队列中的所有脑膜瘤，发现总体结果中的部分异质性可以通过分子分型区分。当根据EOR（GTR与STR）和接受辅助放疗对回顾性队列进行分层时，对于免疫原性脑膜瘤，辅助放疗显着延长STR后的PFS，对于NF2-wt脑膜瘤则适度延长。对于高代谢脑膜瘤，观察到PFS略有改善（图3k）。总之，无论在何种治疗模式下，同时接受GTR和辅助放疗的增殖性脑膜瘤普遍具有较短的PFS。
图3循环细胞因子和微生物组之间的系统联系
通过PSM来控制回顾性队列中RT组和观察组（Obs）之间的协变量（图4b、c）。在此之后，将匹配的病例分层到各个分子组中，在分子定义的免疫原性脑膜瘤、NF2-wt和高代谢脑膜瘤中，辅助放疗与显着延长的PFS相关，但在增殖性脑膜瘤中则不相关（图4c）。为了使用NRGOncologyRTOG-队列验证这些发现，对这些脑膜瘤样本进行DNA甲基化检测（n=95）和RNA-seq（n=）分析，并将它们分层为四个亚组。接受手术和辅助放疗的前瞻性RTOG-队列中脑膜瘤的结果与回顾性脑膜瘤队列相似，特别是高代谢和增殖性脑膜瘤几乎占试验中所有进展性肿瘤（图4g）。PSM之后，与单独观察相比，在免疫原性脑膜瘤、NF2-wt脑膜瘤和高代谢脑膜瘤中，辅助RT仍然与延长PFS显着相关，但在增殖性脑膜瘤中则不然（图4j），这证实了增殖性脑膜瘤可能在很大程度上具有RT抵抗性。
图4使用分子分型预测脑膜瘤术后对辅助放疗的响应
5.RTOG-脑膜瘤中的放疗生物标志物发现
使用探针训练基于DNA甲基化的放疗响应模型，这些脑膜瘤在放疗后三年内存在复发和未复发。该模型在两个独立的验证队列中进行了测试。该DNA甲基化模型与单独使用标准WHO等级训练的模型相比，能更准确地预测放疗后3年PFS。此外，该模型能够将放疗治疗的脑膜瘤分层为“放疗抵抗”组和“放疗响应”组。针对脑膜瘤放疗治疗的DNA甲基化模型已公开：