撰文：FanFan首都医科大学
专家审核：医院李晶教授
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近日，世界顶级期刊《自然》子刊《npjPrecisionOncology》报道了自然杀伤细胞（NK细胞）治疗脑肿瘤的进展[1]。相比如传统治疗方式，NK细胞疗法似乎被认为是一种有前途的、新颖的脑肿瘤治疗方式。目前，已有复发性恶性胶质瘤患者进行自体NK细胞注射，被证明是安全和部分有效的。
NK细胞疗法在脑肿瘤领域的崛起
据数据统计，脑肿瘤占所有癌症发病率的1.4%。虽然传统的化疗、放疗和神经外科手术等方法，可以在一定程度上提高脑肿瘤患者的生存率。然而，在进行神经外科手术治疗，肿瘤常常靠近着我们脆弱的神经结构，这会很大程度上妨碍手术切除，还会导致复发的可能性。而且，化疗、放疗等全身治疗的毒性和长期副作用也十分令人担忧。
然而，过去十年的临床前和转化研究逐渐表明，免疫细胞在脑肿瘤治疗中也可能发挥着重要作用。目前，NK细胞被认为是介导抗肿瘤反应的主要先天淋巴细胞亚群，有部分研究证明了它们对脑肿瘤也具有疗效。
近日，日本奈良医科大学神经外科系的研究人员进行了一项实验，他们向患有恶性颅内肿瘤胶质母细胞瘤的小鼠体内注射了高度纯化的激活的天然杀手（NK）细胞（GiNKs）后，相比于未注射的小鼠，小鼠的存活时间明显延长。
红线与绿线组代表注射激活NK细胞的小鼠，其存活时间明显延长图源文献3
美国临床肿瘤学会也对15名复发的尤因肉瘤（EWS）、横纹肌肉瘤、骨肉瘤和髓母细胞瘤的患者进行了NK细胞疗法治疗,通过NK细胞疗法与mTOR抑制剂相结合,进行供体NK细胞输液，结果显示，在第6个月，疾病控制率达到了72%[4]。
NK细胞治疗脑肿瘤面临的挑战
作为人体中一种能够区分正常细胞和异常细胞的免疫细胞，当机体感染病毒时，NK细胞可以在几小时内对病毒感染做出反应，导致受感染的细胞在没有被激活的情况下就发生死亡，从而达到治疗的目的。
虽然激活后的NK细胞可以对大脑的肿瘤细胞产生损伤，但是，肿瘤细胞也有其独特的机制逃过NK细胞的追杀。癌细胞释放的免疫抑制因素会对NK细胞的功能造成损害。不仅如此，中枢神经系统的肿瘤细胞还会分泌趋化因子、细胞因子和生长因子，从而降低大脑中NK细胞的抗肿瘤细胞毒性，这进一步削弱NK细胞的生存能力，促进了癌症的增殖、传播和对治疗的抵抗力。
因此经过检测，在部分患者脑肿瘤微环境中的NK细胞数量经常被消灭耗尽，对临床的四例脑肿瘤患者的身体淋巴细胞剖析显示，他们身体内的NK细胞水平也都明显下降。
NK细胞受到免疫抑制从而失活图源文献1
为了阻止肿瘤细胞对NK细胞功能的损伤，克服肿瘤微环境的免疫抑制信号，增强NK细胞的激活，并通过联合疗法放大NK细胞的效果可能是NK细胞治疗脑肿瘤时应考虑的主要方向。
目前的研究表明，IL-2、IL-5和热休克蛋白70（HSP70）可以改善体内肿瘤部位内的NK细胞归巢，这表明加入IL-15/HSP70/IL-2治疗的NK细胞疗法可能是治疗脑肿瘤时应考虑的一种有希望的治疗方法。通过释放趋化因子来增加NK细胞介导的树突细胞招募，提升体内激活的NK细胞数量，可以对生存率产生积极影响。
在免疫细胞治疗肿瘤的方法中，与基于T细胞的治疗相比，脑肿瘤中的NK细胞治疗具有着令人瞩目的潜力，因为NK细胞安全性比T细胞更高，它不会引起自身免疫性疾病、细胞因子风暴，也不具有神经毒性。
然而，NK细胞疗法却仍然面临着一些挑战。NK细胞仅占成年人类循环淋巴细胞的5-15%，如果想实现临床级的体外培养与扩张，会大幅提高治疗成本，这也很大程度上限制了NK细胞疗法的推广应用。
展望：免疫细胞治疗激增，神经系统肿瘤治疗迎新局面
尽管传统的脑肿瘤的治疗模式可以一定程度上提高患者存活率，但较高的复发率和治疗导致的毒性会大幅降低治疗效果。过去十年，针对肿瘤细胞的免疫细胞治疗激增。作为T细胞疗法的替代品，由于安全性更高，NK和CAR-NK细胞疗法在治疗侵袭性中枢神经系统肿瘤中的发展势头越来越大。
未来方向仍侧重于使用NK细胞在肿瘤内和室内的局部区域输注的战略，通过克服血脑屏障来增加肿瘤传递，最大限度地降低排斥风险。研究人员表示，也许未来NK细胞的标记和体内跟踪还可以实时发现肿瘤部位，以优化NK细胞疗法在神经肿瘤学中的临床疗效。让我们期待未来的某一天，NK细胞能发挥更大的潜力吧！
参考文献：
1、AdvancesinNKcelltherapyforbraintumors