恶性高级别胶质瘤是儿童常见的脑肿瘤，致死率极高，预后极差。
由于缺乏有效的治疗手段，患者的存活率在近30年来没有显著改善。在接受标准放疗和化疗的患者中，3年无事件生存期仅有11-22%，复发患者的平均预期寿命仅5.6个月[1，2]。因此迫切需要创新的治疗方法。
近日，由拉巴马大学伯明翰分校儿科学系教授GregoryFriedman领衔的研究团队，在《新英格兰医学杂志》上发布了HSV-1G溶瘤病毒治疗小儿复发性高级别神经胶质瘤的I期临床试验（NCT）研究数据，该研究发现G单独或与放疗联用显著改善了儿童患者的预后，并且安全性和耐受性良好[3]。
“这是第一项直接将病毒免疗法应用于儿童脑肿瘤的研究。”Friedman博士说，“我们的研究结果表明，G可以安全地进入大脑所有区域的肿瘤中，而且该疗法是安全且耐受性良好的。”
也就是说，难治的恶性高级别胶质瘤患儿，有望迎来全新的治疗方法了。
溶瘤型HSV-1G是目前研究最全面的病毒之一，经过一系列的改造之后，G丧失了对正常细胞的感染能力，但它具有感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中进行有条件复制的能力。也就是说，G能裂解肿瘤细胞而不损伤正常细胞[4]。
此外，G还能逆转肿瘤免逃逸，增加肿瘤抗原的交叉递呈，并促进抗肿瘤免应答[5-8]。
G具有神经毒性的特点，使脑瘤成为它的理想的靶点。G可以通过瘤内接种绕过血脑屏障，由于保留了胸苷激酶基因，它对抗病毒药物敏感，一旦发生病毒性脑炎即可使用抗病毒药物进行干预。
实际上，在之前的多项成人高级别胶质瘤的临床试验中，研究人员已经证明了G的安全性和耐受性[9-11]，但是小儿患者对G的反应与成年人不同，其在儿童高级别胶质瘤患者中的有效性以及安全性尚不清楚。
溶瘤病毒杀毒机制
Friedman教授发起的这项开放标签、非随机I期试验，采用了3+3设计方法，包括4个剂量组：PFU、PFU、PFU+5Gy放疗和PFU+5Gy放疗，其中G注射剂量是根据成人的I期试验的数据确定的。
接下来咱们再一起来看看试验结果。
在年10月到年4月期间，共有13名患者接受了资格评估，其中12名患者(6名男性和6名女性，年龄范围为7-18岁)患有进展性或复发性幕上高级别胶质瘤，符合纳入标准，每组3名患者。大多数患者在接受G治疗之前，都接受过其他治疗方式的治疗，其中8名患者至少有两次治疗失败经历，4名患者至少有三次治疗失败经历。
为了将G注射到患儿颅内肿瘤中，研究人员根据肿瘤定位，事先在患儿的大脑植入了内导管。随后，研究人员会在6小时内通过导管将G输注入脑内，接种总体积为2.4ml。在后两个剂量组中，G接种后24小时内，肿瘤及其周围2mm的边缘还需接受单次5Gy辐射剂量的放疗。
在放置的44根导管中，没有观察到手术过程中的神经后遗症。
研究方案的流程图
在治疗结束后30天内，所有患者共报告了20例1级与G相关的不良事件，主要是恶心、呕吐、腹泻和疲劳，未发现与G相关的3-4级毒性反应或严重不良事件。此外，在所有患者中均未发现外周G脱落或病毒血症的证据。
11例患者出现放射学、神经病理学或临床反应，中位总生存期为12.2个月(95%置信区间为8.0至16.4)，比进行性儿童高级神经胶质瘤的典型总生存期（5.6个月）增加了％。截至年6月5日，11名患者中有4名(36%)在接受G治疗18个月后仍存活，超过了新诊断为高级别神经胶质瘤儿童的预期存活率。
接受G治疗患者的总体生存概率的Kaplan-Meier曲线
此外，在四名接受治疗后组织活检或切除的患者中，研究人员通过免组化分析评估了治疗前后相匹配的肿瘤组织中T淋巴细胞的含量。
他们发现：在治疗前的肿瘤组织中，肿瘤浸润性淋巴细胞很少，相反，每个剂量组患者治疗后2至9个月的肿瘤组织中CD3+、CD4+和CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞显著增加，表明G诱导了强烈的局部免反应，以利用人体的免系统进一步对抗肿瘤细胞。
4例患者治疗前后配对组织中CD8+T淋巴细胞的免组织化学染色
总的来说，该研究数据表明G单独或联合放疗治疗儿童高级别胶质瘤是安全且潜在有效的，仅会产生低度的、可接受的毒性反应。
G能够诱导肿瘤浸润性淋巴细胞大量增加，可将儿童高级别胶质瘤这种免细胞很少的免性“冷”肿瘤转变为免细胞丰富的“热”肿瘤，这将是儿童高级别胶质瘤免治疗的新研发方向。
但是本研究数据仅仅是I期研究阶段的初步结果，还需要开展II期临床试验进一步支持G治疗儿童复发性高级别胶质瘤的有效性。
目前G治疗儿童复发性高级别胶质瘤II期临床试验处于计划的后期阶段，预计将于年晚些时候开始II期临床试验，这将为儿童高级别胶质瘤的治疗提供新的选择方案。
参考文献：
[1].JakackiRI,CohenKJ,BuxtonA,etal.Phase2studyofconcurrentradiotherapyandtemozolomidefollowedbytemozolomideandlomustineinthetreatmentofchildrenwithhigh-gradeglioma:areportoftheChildrensOncologyGroupACNSstudy.NeuroOncol.;18(10):-.doi:10./neuonc/now
[2].KlineC,FeltonE,AllenIE,TahirP,MuellerS.Survivalout