NF1的诊断
临床诊断
一般情况下，NF1可以通过体检和评估患者家族史来诊断。中国目前尚无明确诊断标准，年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组（I-NF-DC）对年制定的NF1诊断标准提出了修正建议，主要加入了基因学诊断，具体为：
①6个或以上CALMs：在青春期前直径5mm或在青春期后直径15mm；
②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF；
③腋窝或腹股沟区雀斑；
④OPG；
⑤裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节，或光学相干层析成像（OCT）/近红外（NIR）影像检查到2个或以上的脉络膜异常；
⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；
⑦在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。
对于无父母患病史者，满足2条或以上临床特征可被诊断为NF1；有父母患病史者，满足1条或以上临床特征可被诊断为NF1；如患者只有咖啡牛奶斑（CALMs）和腋窝或腹股沟区雀斑，需同时考虑Legius综合征的可能性，尤其是双侧色斑患者。
基因学诊断
NIH的共识标准对成人NF1有高度的特异性和敏感性，而只有约一半1岁前发病且无家族史的儿童患者符合标准。因此，美国儿科学会（AAP）总结了关于NF1儿童患者基因检测的几项建议：
①基因检测可在临床诊断确认前（或在第2个临床特征出现前）先确认疑似诊断；
②基因检测可鉴别NF1与SPRED1基因相关的Legius综合征；
③基因检测可能有助于筛选出非典型特征的儿童患者，如孤立性pNF、OPG、胫骨发育不良。
基因型-表型相关性分析
NF1基因是NF1的致病因素已得到医学界公认，但是NF1不同突变类型、不同突变位点与NF1患者临床表型之间的相关性，一直是医学界研究热点。目前得到公认的NF1患者基因型-表型相关性见表1。
除这些基因型外，外显子10a-10c和37也被认为是基因突变的富集区，约占典型NF1患者基因突变的30%。随着测序技术的发展，可以选择第2代测序技术（NGS）对全基因组DNA和RNA进行测序，从而获得包括NF1异常在内的所有信息。
特殊类型的NF1
除了常见的典型NF1外，若患者NF1相关临床特征局限于身体某一区域，则称为镶嵌型或节段型NF1。其病理基础是由NF1基因致病变异的体细胞与正常体细胞镶嵌所致，患病率估计为1/～1/。多项研究发现NF1基因微缺失患者的镶嵌体发生率较高，显示NF1基因的高突变率与镶嵌体发生频率之间存在直接联系。
此外，I-NF-DC专家们也对镶嵌型NF1提出了独立的诊断标准，具体为：
①在正常组织如白细胞中具有等位基因变体分数50%的致病杂合子NF1变异体，及1个NF1诊断标准（父母患病史除外）；
②在2个解剖学上独立的受影响组织中具有相同致病杂合子NF1变异体（非受影响组织中不具有致病NF1变异体）；
③边界清晰和节段性分布的CALMs或皮肤型神经纤维瘤，及符合其他任意1条NF1诊断标准（父母患病史除外）或患者儿女符合NF1诊断标准；
④只有以下1个NF1诊断标准：腋窝或腹股沟区雀斑、OPG、2个或以上Lisch结节或脉络膜异常、NF1特征性骨病变、2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF，及患者儿女符合NF1诊断标准。
满足以上任一条特征均可诊断为镶嵌型NF1。
NF2的诊断
NF2的主要诊断依据为临床表现（表2）、影像学结果和基因检测结果。新生儿的NF2患病率约为1/。NF2患者的皮肤斑块和眼部病变在儿童时期即可出现，但因无症状而常被忽略；多数患者因出现听力下降而就诊，平均发病年龄为18～24岁。
表2２型神经纤维瘤病相关病变的发生率情况
经多国、多学科专家联合建议，年美国神经纤维瘤病会议对NF2的诊断标准再次进行了修订，将其作为NF2的诊断标准，具体如下：
满足A、B、C任意一项确诊条件即可诊断。
诊断条件Ａ：双侧听神经瘤作为独立的诊断条件，可以确诊为NF2。
诊断条件Ｂ：不同部位的２个NF2相关肿瘤中，检测到同一NF2基因突变可诊断为NF2。NF2相关肿瘤包括神经鞘瘤、脑脊膜瘤、室管膜瘤，由于在散发脑膜瘤和神经鞘瘤中亦常可检测出NF2基因突变，因此，必须为同一患者２个不同部位的肿瘤检测出NF2基因发生同一位点的突变，方能诊断NF2。
诊断条件Ｃ：满足以下2个主要标准或1个主要标准＋2个次要标准可以诊断为NF2。主要标准：单侧听神经瘤；NF2患者的一级亲属；≥2个脑脊膜瘤；在血液或正常组织中检测到NF2基因突变。
次要标准a（同类病变可累积计数，如罹患２个神经鞘瘤，则视为满足２个次要标准）：室管膜瘤、神经鞘瘤（如主要标准为单侧听神经瘤，则应至少包含１个皮肤神经鞘瘤）。
次要标准ｂ（同类病变不可累积计数）：青少年囊下或皮质性白内障、视网膜错构瘤、40岁以下视网膜前膜、脑脊膜瘤。
影像学检查是诊断NF2的重要手段，对于疑似NF2患者，初次就诊应行脑和全脊髓的增强MRI检查。对于确诊患者，应每年进行１次头颅增强MRI检查，每３年进行１次脊髓增强MRI检查，对于无脊髓肿瘤者，可5年进行1次脊髓MRI检查。
符合上述临床诊断标准的患者可直接诊断为NF2。部分患者的临床表现不典型，应进一步行遗传学分析。
不同NF2患者的临床表现可存在较大差异，一般可分为重型（Wishart型）和轻型（Gardner型）。Wishart型患者常在20岁之前发病，其合并颅内、椎管内多发肿瘤，病情进展较快。Gardner型患者的发病年龄常较大，除听神经瘤外，可不并发其他肿瘤，其病情进展较慢。目前认为，患者临床表型的轻重程度与基因突变类型存在相关性。NF2基因发生无义或移码突变后会形成截短蛋白，患者的临床表型相对更重，而出现大片段缺失和错义突变者的表型偏轻。NF2基因突变位点的位置亦与疾病的严重程度有关，如突变发生在３′端（14、15号外显子），则脑膜瘤的数量相对较少、死亡风险更低。整体而言，NF2基因的2～13外显子发生截短突变患者的病情最为严重。
另外，应对确诊NF2患者的子女进行筛查。其子女出生时即应监测白内障的发生情况。10岁后需行头颅、脊髓MRI和听力学检查。20岁以下应每年筛查1次，超过20岁则每3～5年筛查1次，直至40岁。是否行基因检测应视诊断需要而定，如患者存在NF2基因突变但无临床表现，应每年行1次头颅MRI检查，每3年行1次脊髓MRI检查。
文献来源：[1]王智超,李青峰.Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识（版）[J].中国修复重建外科杂志,,35(11):-.
[2]中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会.2型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识[J].中华神经外科杂志,,37(07):-.
编辑
乔婷婷
审校
丁慧鑫
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