两项单独的研究已经确定了弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）（一种无法手术的小儿脑肿瘤）的潜在治疗靶点。使用研究药物阻断这些治疗靶点可以减慢DIPG动物模型的肿瘤生长。
弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）是位于脑干中的一种致命性肿瘤。
Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的PratitiBandopadhayay博士说，“作为一名小儿神经肿瘤医师，DIPG是我们见过的最具破坏性的肿瘤之一，我们对它根本没有治疗方法。”Bandopadhayay博士没有参与这两项研究。
尽管大多数DIPG患者携带有特异性的基因突变，但是以前的研究并没有弄清楚突变蛋白在肿瘤发生发展中起什么作用（如果有的话），以及这些作用是否可以被作为治疗靶点。
在这两项新研究中，研究小组研究了携带这一特异性基因突变的人类DIPG细胞的生物学特征，发现了DIPG可能的治疗靶点。结果显示，与对照治疗相比，PRC2和BET抑制剂两种药物减少了DIPG小鼠模型中的肿瘤，延长了小鼠的生命。
两项研究，一项来自西北大学的研究小组，另一项来自丹麦哥本哈根大学的研究小组，结果于2月27日在《自然医学》杂志上发表。
识别靶点
大约5年前，圣路易斯华盛顿大学儿科癌症基因组计划的研究人员发现，近80％的DIPG肿瘤在一种蛋白质的基因中存在特异性突变，这种蛋白质被称为组蛋白H3。
其中一项研究的首席研究员，西北大学费恩伯格医学院的AliShilatifard博士说：“这么多的DIPG肿瘤都具有同一种突变，这对DIPG研究界来说是一个惊喜。”
组蛋白是一类蛋白质，它们帮助DNA形成紧凑的结构。短片段DNA盘绕在组蛋白表面，就好像线轴上的螺纹，组蛋白与其表面上盘绕的DNA分子共同构成核小体，数千个核小体连接组成染色体。
组蛋白的合成修饰可以促进或抑制基因的表达。例如，被称为乙酰基的化合物与组蛋白的连接（组蛋白的乙酰化）减弱了组蛋白与DNA的相互作用，促进基因表达。另一方面，组蛋白的甲基化通常使DNA更紧密的盘绕在组蛋白周围，从而抑制基因表达。
Bandopadhayay博士说：“确定DIPG患者组蛋白H3突变的存在只是第一步，”“但是要能够用这种改变来治疗肿瘤，你必须明白突变正在做什么。”她补充道。
在较早的一项研究中，Shilatifard博士和同事使用果蝇来研究突变组蛋白H3基因的功能。与具有正常组蛋白H3的果蝇相比，突变型组蛋白H3的果蝇具有更多乙酰化的组蛋白，这些乙酰化的组蛋白与被称为含溴区（BRD）蛋白质的分子结合，调控基因的表达。
对于目前这项部分由NCI资助的研究，西北大学研究人员想要确定突变组蛋白在人类细胞中是否具有相同的功能。事实上，他们已经发现表达突变组蛋白H3基因的人结肠癌或肾癌细胞比表达正常组蛋白H3基因的细胞具有更多的乙酰化组蛋白。
第一作者AndreaPiunti博士接着研究了来自三名患者的DIPG肿瘤细胞全基因组中的所有突变H3组蛋白，他的分析显示，许多含有突变组蛋白的核小体被乙酰化并与BRD蛋白质结合。
另外一项实验显示BRD蛋白质直接促进了DIPG肿瘤的生长。BET抑制剂是研究人员用来阻断BRD蛋白质的研究药物，与对照组相比，这种药物减慢了DIPG肿瘤细胞的生长。以将人DIPG肿瘤细胞移植到脑干的小鼠为研究对象，研究结果显示，与用对照疗法治疗的小鼠相比，用BET抑制剂进行治疗的小鼠肿瘤减小且存活时间更长。
Shilatifard说：“这些实验提示BET抑制剂可以提供一种潜在的治疗DIPG的方法，”她继续说道：“临床前研究已经显示了几种不同类型的肿瘤（包括白血病和胶质母细胞瘤）对BET抑制剂也是敏感的。”
另外一种靶点
西北大学研究小组对存在突变组蛋白H3的人DIPG肿瘤细胞的研究也显示，除了更多的组蛋白H3乙酰化之外，还有许多组蛋白出现甲基化修饰。此外，他们发现一个称为PRC2的酶（其将甲基附着于组蛋白H3蛋白质上）存在于很多甲基化组蛋白的附近。
这些结果促使西北大学的研究人员对PRC2的活性进行了进一步研究，他们发现阻断PRC2活性—无论是从基因角度还是使用PRC2抑制剂（称为tazemetostat）—能够抑制DIPG细胞生长。
“这些结果表明了PRC2在维持DIPG增长方面的作用，这是出乎大家意料的。”西北大学研究人员写道。
哥本哈根大学的研究小组也发现了支持PRC2促进DIPG肿瘤生长的证据。他们观察到，tazemetostat和另一种PRC2抑制剂减少了具有突变组蛋白的小鼠脑细胞或人类DIPG肿瘤细胞的生长，而对照治疗则没有。当将具有突变组蛋白的小鼠脑细胞植入正常小鼠或PRC2基因被阻断小鼠的大脑中时，缺乏PRC2活性的小鼠活得更长。
但是，德国研究小组的一项研究发现，来自不同DIPG患者的肿瘤细胞对tazemetostat不敏感，尽管它们的肿瘤具有组蛋白H3突变。
向前迈进
Bandopadhayay博士解释说，数十年的临床试验表明DIPG肿瘤对传统化疗不敏感，虽然放疗可以缓解症状，但并不能治愈，大多数患有DIPG的儿童在诊断后的2年内死亡。
Shilatifard医生说：“现在，两项研究的结果都指出了潜在有希望的新治疗策略。我们想要使用BET抑制剂来进行治疗DIPG的第一阶段研究，我们在芝加哥AnnRobertH.Lurie医院的同事正在推动这些研究。”
此外，一些进行中的临床研究正在各种癌症的成人和儿童患者中测试tazemetostat（PRC2抑制剂）的效果。然而，目前还没有研究来专门研究tazemetostat在DIPG儿童中的作用。
Bandopadhayay博士说：“目前还有许多未解答的问题，包括这些研究药物是否有能力穿过血脑屏障到达人脑肿瘤。”
Bandopadhayay博士和她的同事还通过研究从活组织检查获得的肿瘤细胞以及从尸体解剖获得的肿瘤细胞，更多地了解DIPG的生物学特征。她解释说，最近才通过神经外科技术的重大进步获得活检样本。
“这是一个激动人心的时刻，”她说：“现在有很多工作正在进行中，最终目标是能够治疗这些患有DIPG的孩子，使他们有机会治愈，且治疗的副作用最小。”（麻省医疗国际何静翻译）
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