最强大脑高峰论坛
安罗替尼病例分享
神外前沿讯，在哈尔滨近期举行的“最强大脑高峰论坛”（详见会议简讯）上，医院神经外科杨学*教授团队于圣平博士在病例分享环节做主题为《安罗替尼治疗复发胶质母细胞瘤的几例经验总结》报告。于圣平博士在报告中，通过3例应用安罗替尼治疗复发胶质母细胞瘤病例介绍和经验分享，并在病例总结中称：未见不可控的不良反应，安全性相对高，尚需进一步验证；安罗替尼能减弱肿瘤实体的增强，减轻水肿，抑制血管形成，修复血脑屏障；安罗替尼能抑制一段时间的肿瘤进展：抑制肿瘤细胞增殖，延长无进展生存期；安罗替尼能提高患者的生存质量：服药期间临床症状得到缓解；需要多中心临床试验验证安罗替尼能提高复发胶质母细胞瘤的PFS和OS。该病例分享环节由医院脑系肿瘤科王晓光教授、首都医院神经外科李守巍教授主持；医院放射治疗科李丹明大夫、哈尔滨医院神经外科苏君大夫、中国医院放疗科张振勇大夫、医院神经外科王裕大夫等参加讨论和点评了病例分享环节。
以下是于圣平博士带来的病例分享报告视频和内容：
案例讲解概况
1.胶质母细胞瘤目前的治疗策略
对新诊断的胶质母细胞瘤治疗是最大程度的手术切除，然后同步放化疗，替莫唑胺辅助化疗，最新的指南推荐联合肿瘤电场治疗；对于复发胶质母细胞瘤，目前还没有统一的治疗指南和方案，可以选择手术，放疗，系统的治疗或者支持治疗。
2.精准和个体化治疗
未来药物治疗，胶质母细胞瘤方向是精准和个体化治疗。虽说目前的免疫治疗没有通过三期临床实验，但是可以通过免疫编辑等改进，最终可能免疫治疗也会能起到一定的作用；疫苗治疗，融病*治疗，融合基因靶点治疗或者是多靶点的精准治疗等，随着分子检测技术和单细胞测序技术的进展，可以推动个体化的治疗。
3.胶质母细胞瘤的异质性
没有两片树叶是相同的，同样没有两例胶质母细胞瘤是相同的。即使是同一名胶质母细胞瘤患者、在新诊断、进展和复发时，胶质母细胞瘤病灶内部或与其迁移播散病灶对比，遗传背景和表观调控，肿瘤的免疫环境，代谢的微环境等，可能都是有区别的。
上图是99例胶质母细胞瘤做的深度基因检测，可以看出非常多的基因突变，但是主要集中在EGFR、PTEN、TP53、PI3K-AKT信号通路、IDH，突变的概率和大数据分析基本一致，可以看出单一靶点治疗对于胶母治疗比较差，就是将来药物治疗可能走向更个体化和多靶点的治疗。
4.安罗替尼特点及使用方案
安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂药物，它可以通过作用血管形成的信号通路阻止肿瘤细胞血管新生，使血管正常化，同时它又能作用于PI3K-AKT和MAPK/ERK信号通路，能抑制肿瘤增殖和细胞生存。它是多靶点的，可能对胶母的治疗，是临床获益的主要特点。
目前有的中心用12毫克安罗替尼，有的用8毫克，我们使用安罗替尼是折中的方案，包括我下边介绍的病例基本用的都是10毫克：每日1次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周。安罗替尼治疗是在原有治疗基础上添加的，不是单用，单用效果可能不是很好。
1.基本情况：44岁男性患者
既往病史：既往体健，否认家族肿瘤相关病史
现病史：主因“右手活动不利3周伴言语表达困难2周”入院。患者于入院前3周无明显诱因出现右手灵活性差，力弱，持物容易掉落；入院前2周出现言语不利，说话迟缓、表达困难。症状渐加重，就诊我院门诊，行头MRI平扫及强化提示：左侧额叶片状异常信号影。门诊以“颅内占位性病变”收住院
入院时间：-05-19
入院诊断：左额颅内占位性病变
手术时间：-05-28导航辅助下功能区肿瘤切除术，肿瘤全切
综合治疗：同步放化疗，辅助化疗，因经济条件拒绝肿瘤电场治疗
2.术前CT及MRI平扫影像：
3.术前MRI增强影像：
4.组织病理及分子检测结果：
该患者病理诊断是胶质母细胞瘤（WHOIV级），Ki-67LI很高，10.6%，同时该患者MGMT启动子甲基化阴性；
该患者做了分子检测，10号染色体检测缺失，不存在1p/19q联合缺失，同时又检测到CDKN2B缺失。
通过手术不能扩大切除，前期MGMT启动子甲基化阴性，同时10号染色体缺失，提示该患者预后不好。
5.-8-28术后3个月颅脑MRI增强
可见肿瘤手术切除比较满意，没有肿瘤复发
6.-9-27术后约4个月颅脑MRI增强：安罗替尼+替莫唑胺
可见脑深部纤维素侵袭，增强部分可见里面有缺血性的坏死，在术后4个月的这时考虑假性进展还是肿瘤的复发，但无论是何种状态，都需要进行进一步的干预，即辅助化疗替莫唑胺基础上给该患者加用了安罗替尼。
7.-10-21术后约5个月颅脑MRI增强：
加上安罗替尼后的1个月，复查颅脑MRI增强可见肿瘤强化部分明显减弱，依稀能看到肿瘤周边线样的强化，就是说增强部分是明显减弱了，但可能是隐藏了肿瘤的踪迹，并没有达到肿瘤稳定的状态，肿瘤没有进一步减少。
8.-11-24术后约6个月颅脑MRI增强
基本上肿瘤还是处在稳定的状态。
9.-12-24术后约7个月颅脑MRI增强
隐隐约约能看到肿瘤是较前稍微有所进展，但是强化部分不是特别的明显。
10.-02-23术后约9个月颅脑MRI增强
11.-04-30术后约11个月颅脑MRI增强
用过安罗替尼后肿瘤隐藏的部分，现在强化也变得越来越明显，可能肿瘤还是在进行缓慢的生长；
12.该患者我们现在还在进行核磁密切的随访和辅助化疗替莫唑胺基础上加上安罗替尼的治疗方案，在以后的发展，我们在后续再给出影像学的检查。
1.基本情况：50岁女性患者
既往病史：既往高血压病史4年，27年前行左侧小脑肿瘤切除术，术后病理提示毛细胞型星形细胞瘤，WHOI级，术后全脑放疗，未行化疗；
现病史：主因“胶质瘤术后27年，言语不清2月，行走不稳进行性加重1月”入院。患者于入院前27年，因左侧小脑肿瘤行手术治疗，术后病理提示星形细胞瘤，具体不详，术后恢复可。术后规律复查一段时间。近期未再复查。入院前2月，出现言语不清，主要是吐字不清，行走不稳，医院行头CT检查未见明显病变，予以改善循环治疗，症状未见好转。入院前1月，出现行走不稳，进行性加重，予以复查头CT，行头MRI平扫及强化检查，提示右侧小脑肿瘤，门诊以“颅内占位性病变”收住院
入院时间：-07-27
入院诊断：后颅窝肿瘤性病变
手术时间：-8-06术后未行放疗，仅行替莫唑胺辅助化疗
2.-06-02术前颅脑CT：
可见当时手术切除肿瘤很满意，没有看到肿瘤的进展，所以该患者有27年以上的存活期。
3.-07-21术前颅脑MRI增强：
可见肿瘤在右侧小脑进行弥漫性的生长，并侵袭到脑干部分，病变比较广泛，如果追求肿瘤全切除，可能会引起小脑共济性失调和脑干的症状。
4.-07-22术前PET-CT：
高代谢，提示该患者胶母是比较恶性，同时PET-CT能指导医生手术切除，因为我们只能把高代谢的部分进行切除，同时保留患者小脑功能共济功能。
5.组织学病理及分子检测
该患者病理诊断是胶质母细胞瘤（WHOIV级），Ki-67LI非常高，28.5%；分子病理也不好，CDKN2A和CDKN2B联合检出缺失；
同时该患者MGMT启动子甲基化阳性，对替莫唑胺相对敏感，因为该患者肿瘤是部分的切除，而且以前做过全脑放疗，不太适合放射治疗，所以我们术后给该患者做替莫唑胺化疗。
6.-10-15术后2月余颅脑MRI增强：
到肿瘤明显进展，因为该患者肿瘤是部分的切除，而且肿瘤范围比之前增加了，它已经往小脑的上部进行侵袭了。
7.-11-19术后3月余颅脑MRI增强：
我们在这基础上给该患者用了安罗替尼和替莫唑胺治疗，术后三个月复查颅脑核磁，可见肿瘤的强化部分明显减弱，几乎看不到明显的强化了。
8.因为后续该患者生活质量差，做核磁的安全性得不到保障，就没有再进一步做核磁检查。
1.基本情况：48岁女性
既往病史：既往体健。
治疗经过：主因“头晕3月余，加重伴头痛、恶心呕吐1周余”入院。医院，完善检查后考虑左颞叶占位性病变，-9-21日行肿瘤切除术。术后病理：左颞叶胶质母细胞瘤（WHOⅣ级），具体分子检测结果不详。术后行同步放化疗。
目前治疗：替莫唑胺辅助化疗，肿瘤电场治疗
2.-12-22术后3个月颅脑MRI增强：
该患者肿瘤切除比较满意，但是能看到肿瘤颞枕处有斑片状的强化。
3.-02-20术后5个月颅脑MRI增强：
在肿瘤残腔枕部处，可见小圆形强化灶，可能存在一个新发的病灶，该病灶到底有没有进展，还是将来的发展怎么样，我们进行了后边1个月的核磁观察。
4.-03-22术后6个月颅脑MRI增强：加用安罗替尼治疗
可见过了1个月后病灶较前增大，同时它也和肿瘤残腔进行了连通，可见肿瘤细胞是沿着颞枕束就是纤维束进行了迁移，肿瘤强化部分和转移部分比原来进一步增强。
在此基础上，我们在该患者电场治疗+替莫唑胺化疗基础上，加用安罗替尼治疗
5.-04-19术后7个月颅脑MRI增强
这是安罗替尼治疗1个月后的核磁复查，可见新发病灶消失，沿着纤维束播散细胞强化部分也得到了明显抑制。
6.-5-17术后约8个月颅脑MRI增强：
较前没有任何进展，强化部分还是比较稳定的状态。
病例的总结
因为我们目前治疗这种复发或者进展的胶质母细胞瘤病例相对少一些，在这几个病例中没有看到不可控的不良反应、血压升高、消化道穿孔、脏器出血等，安全性相对比较高，但尚须大宗数据验证；
安罗替尼能减弱肿瘤实体的增强，减轻水肿，是因为它能抑制血管形成，它能正常化血管后，修复肿瘤周围的血脑屏障，对增敏化疗时替莫唑胺更容易到达肿瘤的实体，也能增敏放疗；
安罗替尼能抑制一段时间的肿瘤进展，因为它是可以抑制PI3K通路（它是肿瘤细胞主要的信号通路），抑制肿瘤细胞的增殖，但是对于缩小肿瘤细胞，可能效果尚须验证；
医院二期临床实验，我觉得它确定能增加无进展生存期，安罗替尼在治疗期间，患者生活质量能得到一定的改善，因为它还能减轻水肿；
我们第一例患者在治疗期间复发时，该患者有肢体力量下降和癫痫频繁发作，用了安罗替尼后，肢体力量和癫痫发作次数都得到明显的缓解，我觉得，服药期间患者的质量可以得到提高，类似于贝伐单抗可以提高患者的生活质量，是一个道理。
团队合影
本期讲者团队简介
杨学*医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师，从事神经外科学医疗、教学及科研工作30余年，主要专业方向为神经系统肿瘤的临床诊治与研究，任医院神经外科副主任，神经外科教研室主任，脑肿瘤与脑功能病区主任，天津市神经病学研究所研究室主任及临床PI，国家神经系统疾病临床研究中心授牌“全球脑胶质瘤适应性临床创新试验中国中心”主任。学术任职：WFNS会员，欧亚神经外科学院(EuroasianNeurosurgicalAcademy)执行委员兼秘书，中国医师协会胶质瘤专业委员会副主任委员，中国脑胶质瘤协作组第四任组长，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会MDT专业委员会主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会青年委员主任委员，欧美同学会医师协会神经肿瘤专委会副主委，中国医药促进会脑神经药物临床研究专委会副主委，北京肿瘤学会神经肿瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会常委，中国神经科学会神经肿瘤分会常委，中国医药教育学会神经外科分会常委，海峡两岸医药卫生交流协会神经外科分会常委，京津冀（晋蒙）胶质瘤诊疗联盟主任委员、天津市医学会神经外科分会副主任委员、天津市抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，等《中国现代神经疾病杂志》及《Glioma》副主编及其他十余种专业杂志编委或审稿专家。获得卫生部科技进步二等奖、天津市科技进步一等奖、二等奖、天津市青年科技奖、天津市十一五特殊贡献奖获奖者天津市“科技传播之星”天津市优秀青年教师、天津医科大学科技精英及跨世纪与新世纪学术带头人年度王忠诚中国神经外科医师学术成就奖获奖者。天津医科大学第一届医师节临床教学贡献奖、医院十佳科技工作者奖、年赵以成杰出神经外科医师奖等。主持国家及省部级课题近20余项；发表中英文论文多篇；参编专著35部，主持杂志专刊8部，作为主要制定者参与10余部神经外科领域的指南或共识编写。
于圣平，医学博士，医院神经外科主治医师。天津神经肿瘤专业委员会青年委员。长期从事神经外科临床、教学及研究工作。具有扎实的神经外科临床知识和技能，手术技能高超，诊疗手段先进，运用显微和微创理念，专长于神经系统脑膜瘤、垂体瘤、转移瘤、胶质瘤、脊髓肿瘤等的手术治疗及综合治疗。致力于脑胶质瘤的基础和临床研究，主持一项国家自然基金青年项目，参与数项国家级科研项目，发表二十余篇中英文文章，参编二部神经外科相关书籍。目前参与4项恶性胶质瘤临床药物实验。
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