18F-氟代胆碱与68Ga-DOTATOCPET/CT显像比较分析一例不明来源神经内分泌瘤的成骨性骨转移瘤
(病例报道及文献复习)
(BonglovanniAetal.Osteoblasticbonemetastasesfromneuroendocrinetumor(NET)ofunknownorigindetectedby18fluorocholinePET/CTandits
神经内分泌肿瘤（NETs）是一组异质性较高的相当罕见肿瘤，其起源于内分泌系统的细胞。这些肿瘤的发病率通常较低（每年5.25/人），但在近年来却增长迅速，此外，由于这类患者生存期较高，因此其流行率亦较高。对于转移性病灶的处理通常需要考虑到原发解剖部位、分化程度、肿瘤的内分泌功能，因此，也包含了多种治疗手段。NETs可以根据是否存在荷尔蒙分泌而被分类为功能性和非功能性。在大约20%到50%的病例中，原发肿瘤是未知的；这些病例也占据着所有原发未知肿瘤的2%到4%。
肿瘤分级通常基于恶性细胞的Ki67增殖指数。低中级别的病灶通常被分类为NETs，而高级别的病灶因具有更强的侵袭性，可被分类为神经内分泌癌。这些恶性病灶通常都具有生长抑素受体过度表达的特征。68Ga-DOTATOCPET/CT显像在这些肿瘤的诊断和治疗决策上有着非常关键的作用。
FDG是PET显像中最广泛应用的葡萄糖类似物显像剂，其对于快速生长和侵袭性较强的肿瘤有很高的敏感性。FDG摄取与肿瘤血管生成和碳水化合物代谢紧密相关，因此也与肿瘤生长能力紧密相关。
尽管核素标记的CHPET/CT显像被广泛接受为前列腺癌显像的有用工具，一些其他的人源性肿瘤细胞系，例如乳腺、结肠、肺、脑和肝也显示了增高的CH代谢。一些学者也发现了11C和18F标记的CHPET/CT显像在支气管NETs中的用途。目前还没有起源于其他位置的NETs的数据。
在本研究中，我们报道了了一例71岁的患者，其表现为18F-CH-PET/CT显像阳性成骨性骨转移病灶，病理提示该病灶为来源未明的NETs。我们亦进行了18F-CH-PET/CT与68GaPET/CT和18F-FDG-PET/CT显像的对比。并对文献做了简要综述，内容涉及18F-CH-PET/CT所检测到的除前列腺癌以外的实体肿瘤。因为本项研究为回顾性的病例报道，且未透露患者信息，因此，医院委员会批准，亦不需要签署知情同意书。
2.病例报道
本文所述工作为病例报道，因此不需要伦理批准。但是我们获取了论文图片刊登所需要的患者知情同意书。
一位70岁男性患者除高血压外，无其他伴发疾病。年被诊断为原发未明神经内分泌瘤肝转移后，来我科咨询，ECOG评分为0。在详细回顾患者病史侯，多学科医疗组推荐了肝IV和V区楔形切除术、肝门淋巴结切除术、阑尾切除术和胆囊切除术，并在同年11月实施。病理结果回报为分化较好的NETs肝及淋巴结转移。切除标本中未发现其他恶性成分。
年，患者行全身CT扫描和68GaPET/CT，发现系统性的骨和肝复发病灶。但是，患者行18F-FDG-PET/CT显像后未发现这些病灶。由于患者的病灶发展较缓慢，多学科医疗组决定给予患者长效的1线治疗用药奥曲肽，剂量为皮下诱导后30mg。在第一次皮下给予奥曲肽后，患者发生了腹泻和生门水肿，糖皮质激素和抗组胺治疗后缓解。多学科医疗组再次评估后，患者进入核素标记受体肽II期临床试验。自年8月至年5月，该患完成5周期的Lutetium-DOTATATE-PRRT治疗，累积剂量mCi，在解剖和功能影像研究中均达到了部分响应的治疗效果。自年8月至年4月，患者接受了1线的有节律的卡培他滨治疗，肝脏病灶得到了部分响应。但是，骨转移病灶无论在数量还是范围上都发生了进展。我们的骨肿瘤多学科组讨论了这个不寻常的显像，因此为患者重新安排了68GaPET/CT和18F-FDG-PET/CT显像。前者呈现了广泛的68Ga摄取程度较的左侧髂骨病灶（SUVmax为83）和肝病灶（SUVmax为47.6）（图1a）。18F-FDG-PET/CT显像呈现了非常轻微到轻微的骨盆骨和脊柱病灶摄取（左侧髂骨SUVmax为4.1）(图1b)。
由于内脏和骨病灶对1线化疗反应不一致，并且换衣同时存在前列腺肿瘤，患者接受了18F-CH-PET/CT显像。相应的图像提示轻至中度的中轴骨和阑尾骨摄取（左侧髂骨SUVmax7.5）(图1c)。CT显像示腰椎和骨盆骨溶骨性破坏，但是68Ga-DOTATOCPET/CT显像阳性。
图1.一例71岁男性患者，服用替莫唑胺治疗的原发灶不明的进展性NET，伴有广泛骨疾病、肝转移和血清PSA增加(8.0ng/ml）。(A)轴状、矢状面和最大强度投影显示了广泛的高摄取的68Ga-DOTATOC的骨骼疾病（左髂嵴的SUVmax：83）；和肝受累（SUVmax：47.6）。(B)对应的18F-FDGPET/CT轴向和矢状面图，显示了非常轻微到轻度显像剂摄取的骨盆骨和椎骨病变（左髂嵴的SUVmax：4.1）。(C)对应的18F-FCHPET显像显示轻度到中度18F-FCH摄取一些中轴骨和附属骨骼病灶（左髂嵴SUVmax：7.5）。18F-FCH与低剂量ＣＴ融合图显示出一些腰骶和骨盆骨病变的硬化模式，68Ga-DOTATOC均呈阳性。
CT引导下的左侧髂骨18F-CHand68GaPET/CT成骨性病灶穿刺活检示NETG1骨转移（据WHO分类标准）(图2)。免疫组化分析示突触素阳性，前列腺特异性抗原，嗜铬粒蛋白A、转录重点因子1和尾型同源盒转录因子2阴性。Ki67增殖指数为1%（图3）。患者于年7月至年12月接受替莫唑胺治疗，疾病状态稳定。但是，年发生疾病进展。患者目前已进入II期PRRT治疗临床试验中。
图2.CT引导的骨活检：CT引导对左髂嵴22毫米椭圆形硬化性骨病变的细针活检，靠近骶髂突性软骨结合部位。
图3.骨活检组织学报告：根据WHO分类，成骨细胞骨转移，突触溶蛋白阳性(A)和阴性PSA、嗜铬粒蛋白A、TTF1和CDX2。Ki67指数为1%。未检测到有丝分裂和肿瘤细胞坏死（B，C）。
3.讨论
在过去十年中，如68Ga-DOTA-peptidePET/CT等新显像技术的到来及新的治疗手段给NETs患者带来了生存期的提高。因此，获得较容易的预后标志物无论是在基线水平上还是治疗过程中准确评估都很重要，因为惰性肿瘤可能会随时间发展为侵袭性较高的肿瘤。所以PET/CT提供的是整个肿瘤负担的功能上的评估，而我们所平常使用的Ki-67在此方面是无法实现的。CHPET/CTs代表了一种评价前列腺癌骨转移的较好的显像技术，有着高特异性。Beheshti等评价了70例活检证实的行18F-CHPET/CT的前列腺癌患者，32例用于术前分期，38例用于随访，诊断骨转移的准确率为84%。
Eschmann等在前列腺癌分期中比较了18F-CHPET/CT和MRI的能力，他们发现二者在诊断骨转移中有着相似的高准确性。
核素标记的CH的摄取反映了高增殖率的肿瘤细胞膜磷脂合成时对这种前体的需求增加。基于这个特点，核素标记的CH在年代被作为脑肿瘤和前列腺癌的显像剂。在Sollini等的最近一篇文章中，7例前列腺癌生化复发者行18F-CHPET/CT显像，阳性病灶进行了活检。5例患者为肺癌，1例患者为结肠癌，1例患者为黑色素瘤淋巴结转移。在Vadrucci等报道的一例病例报道中，一位79岁男性前列腺癌患者在盆腔左侧淋巴结和右侧乳腺中显示了18F-CH的摄取。之后的病理学结果提示为浸润性导管癌。Piccardo等观察到了一例18F-CH-PET/CT正确诊断的分化型甲状腺癌淋巴结转移患者，18F-FDG-PET/CT显像阴性。这表明对于侵袭性较强的肿瘤，18F-CH-PET/CT的分期能力可能更强。Calabria等报道了18F-CH-PET/CT亦可以发现良性肺肿瘤（比如胸腺瘤、肾上腺腺瘤、结节病和脑膜瘤等等），这提示这些疾病应该有核医学医生去评价，因为显像剂在这些疾病中都有着特征性的药理学代谢。HowKit等在一项较大规模的研究中报道了在前列腺特异性抗原水平较高且18F-FDG-PET/CT和18F-CH-PET/CT阳性的患者中，很难去区别前列腺癌复发和其他实体肿瘤。作者认为诊断通常是多样的，而且病灶需要进行活检才能够得到最终诊断。
据我们所知，这是第一例有记载的18F-CH-PET/CT检测到的NETs来源的成骨性骨转移病灶。该病例提示了一些较重要的信息。第一，它证实了18F-CH-PET/CT不但对前列腺癌成骨性骨转移灶诊断有特异性，也对其他实体肿瘤比如NETs有帮助。此外，在我们这例患者中，病灶FDG摄取从阴性到阳性的转变提示了病灶由惰性向侵袭性的转变，且对治疗反应更差。
CH是磷脂酰胆碱的前提，是膜磷脂的组成成分。脂膜和DNA的合成在细胞增殖期间发生。异常的CH代谢反映了细胞代谢和增值信号间的复杂交联。在许多恶性肿瘤中，都有与胆碱酶α活性增强导致CH代谢增加的报道，这提示了胆碱酶α过度表达的预测预后作用。在我们的这例患者中，68GaPET/CT显示了生长抑素受体的高表达，这与病灶的惰性特点相关，而18F-FDG-PET/CT通常提示更强的侵袭性。需要注意的是，在多种骨病灶中，18F-CH-PET/CT比18F-FDG-PET/CT敏感性更强，因此也能更早的检测到肿瘤的代谢行为。这样的特点可能会对那些缺乏预后因子的肿瘤有所帮助。
4.结论
因为其他恶性肿瘤和良性病灶的18F-CH摄取，18F-CH-PET/CT显像的解读颇具挑战性。18F-CH-PET/CT显像应纳入到NETs成骨性病灶的鉴别诊断中。我们结果提示，18F-CH-PET/CT对NETs预后有很好的预测潜能。在我们报道的这例病人中，18F-CH-PET/CT显像的确比18F-FDG-PET/CT对NETs病灶探测更敏感。当然，这也需要进一步的研究去证实。
（余略）
备注：图1:71岁男性患者由不明来源NETs导致的广泛骨转移、肝转移和增高的PSA接受temozolomide治疗；图2:CT引导的骨病灶活检；图3：骨病灶活检报告提示NETG1来源的成骨性骨转移（据WHO分类）。
医院程木华教授校稿
首都医科医院李春林教授终审
相关链接：张莺：18F-FDGPET／CT显示褐*病累及部位和范围
