基因时间学术快讯透明细胞型脑膜瘤中独有 [复制链接]

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本期“基因时间”学术快讯邀请到了医院神经外科孙晓欧教授，对近期发表ActaNeuropathologica上的透明细胞脑膜瘤患者DNA甲基化测序发现其高度特异的表观遗传特征最新研究进行分享，详情如下。

本文编译经由孙晓欧教授审核

摘要

透明细胞型脑膜瘤因其具有更强的侵袭性行为而被列为WHO2级肿瘤。尽管已有不少关于该亚型中的常见变异基因SMARCE1功能缺失突变的报道，但目前仍缺乏对透明细胞脑膜瘤全面的分子生物学研究。对此，研究人员通过对大型脑膜瘤标本队列进行DNA甲基化特征分析，最终在例脑膜瘤患者的队列中发现了一组特殊患者标本（共31例，大多数病例组织诊断为透明细胞型脑膜瘤），其甲基化变异特征明显与其他亚型的脑膜瘤标本存在区别，且伴有频繁的SMARCE1基因突变。研究结果提示，透明细胞脑膜瘤的表观遗传特征高度特异，可能有着与其他脑膜瘤亚型不同的前体细胞群。

研究方法

基于无监督的全基因组DNA甲基化数据聚类方法进行病例筛选，在例脑膜瘤的队列中发现由31份标本组成的具独特甲基化分子特征的亚群（大多数为透明细胞脑膜瘤）。此外，11例经组织学诊断为透明细胞型脑膜瘤的标本亦被纳入分析。最终，对42例患者进行DNA甲基化、拷贝数变异检测、靶向测序以及RNA-seq等手段进行研究。

研究结果：

作者在例脑膜瘤队列中找到一组特殊的患者肿瘤样本（共31例），这些标本构成了一个高度特异的DNA甲基化聚类集群，能够与其他亚型的脑膜瘤明显地分离，并且大多数病例(18/31)病理为透明细胞型脑膜瘤。基于该现象，研究人员追加11例透明细胞型脑膜瘤后再次进行甲基化聚类，同样发现相同的分析结果（图1）。

图1.透明细胞型脑膜瘤聚类组(ccMNG，紫色标记)及参考样本t-SNE分析结果图

通过NGS检测发现，该组以透明细胞型脑膜瘤为主的标本其SMARCE1突变比例极高（33/34）（图2），且SMARCE1的突变频率变化跨度较大(范围从30-90%)。该组除SMARCE1外，未检测到其他常见于脑膜瘤中的变异(如NF2、AKT1、KLF4、TRAF7、SMO、SUFU、PTCH1、BAP1、SMARCB1、PTEN、PIK3CA或TERT启动子突变)。

图2.42例透明细胞型脑膜瘤的临床病理特征及突变图谱分析结果

此外，作者通过RNA-seq对15例透明细胞型脑膜瘤聚类组中的标本与12例NF2突变型脑膜瘤标本进行表达差异分析，结果发现基于DNA甲基化聚类分组和组织病理学分类均可对脑膜瘤样本进行分型（图3）。

图3.基于透明细胞型脑膜瘤与NF2突变型脑膜瘤的基因表达差异进行组间相关性分析(a)以及PCA分析(b)提示两组存在明显区别

最后，作者对透明细胞型脑膜瘤聚类组中的14例患者的预后数据与例其他亚型脑膜瘤(WHO1级和2级)患者队列的预后进行比较。结果显示：透明细胞型脑膜瘤聚类组的复发时间显著低于WHO1级脑膜瘤患者（p=0.），而与WHO2级脑膜瘤患者无显著差异（图4）。

图4.透明细胞型脑膜瘤聚类组(ccMNG)中14例患者的病情进展或复发时间(TTP)与例1级脑膜瘤(a图)和例2级脑膜瘤(b图)患者的TTP比较

总结

本研究的数据结果表明，透明细胞型脑膜瘤具有其独有的表观遗传特征，这可能与SMARCE1基因的频繁突变和/或SMARCE1蛋白表达的缺失有关，或由其他机制造成。而这是否会对脑膜瘤的亚型划分产生影响，还有待未来进一步的探究。泛生子OncoPanScanTM基因检测产品覆盖脑膜瘤复发进展相关变异及其高频突变位点的检测，为脑膜瘤患者的分型诊断、预后评估以及用药指导提供参考。

专家简介

孙晓欧教授

医院神经外科副主任。

主任医师、副教授，硕士生导师。

擅长神经重症，颅脑创伤，脊柱脊髓疾病，脑血管疾病，颅脑肿瘤等疾病的手术治疗。

赴韩医院神经外科研修一年，主要从事现代显微神经外科的学习和研究工作。参加中组部博士服务团计划，医院挂职副院长。

主持在研国自然项目两项，发表SCIE文章十余篇，获得江苏省科技进步二等奖一项，江苏省卫生厅医学新技术引进奖二等奖一项，苏州市科技进步奖二等奖一项。

任中华医学会创伤学分会神经创伤组委员；医院学会神经外科专业委员会神经创伤专家委员会副主任委员；世界华人神经外科协会神经创伤专业委员会委员；海医会神经外科分会神经创伤委员会委员；医院学会神经外科专业委员会神经重症学组委员；中国微循环学会神经变性委员会脑积水学组委员会委员；江西省抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员；江苏省医学会神经外科分会神经创伤组副组长；江苏省医师学会神经外科分会重症组副组长；江苏省医学会神经外科分会神经重症组委员；江苏省神经科学学会神经肿瘤与神经损伤专业委员会委员；江苏省医学会创伤医学分会创伤感染与营养学组委员；苏州市医学会神经外科分会委员；苏州市医学会器官移植学专业委员会委员。

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