研究背景
胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人最常见的恶性脑肿瘤,约占所有胶质瘤的50%。GBM发病年龄多在壮年,对社会、家庭都是很大的打击。GBM生长迅速、侵袭性强,术后极易复发。新诊断GBM的标准治疗方案是Stupp方案,即术后先进行替莫唑胺同步放化疗,放疗结束后4周开始替莫唑胺5/28方案6~12个周期的维持化疗。然而,即使经过标准治疗,中位无进展生存期(PFS)只有6.9个月,肿瘤复发进展无法避免,超过70%的患者在1年内复发。抗肿瘤血管生成治疗是复发胶质瘤的重要治疗策略。血管内皮生长因子(VEGF)的抑制剂贝伐在年被美国FDA批准用于复发GBM,贝伐可以提高患者的无进展生存时间(6个月无进展生存率:30.2%vs16.9%),但是不能提高总生存期。而且,贝伐治疗失败后肿瘤生长更具有侵袭性,目前也没有有效的挽救治疗方案。亟需探索更有效的治疗方案。
阿帕替尼是VEGFR-2的抑制剂,已被批准用于晚期胃癌。研究表明,阿帕替尼也能显著改善肝癌、卵巢癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的生存。本研究分析了阿帕替尼联合替莫唑胺治疗复发GBM的疗效和安全性。
研究方法
收集年4月至年8月在首都医院接受阿帕替尼联合替莫唑胺治疗的复发GBM患者资料,回顾性分析该方案的疗效和安全性。纳入标准:年龄18~70岁;KPS≥50;初次病理组织学证实为GBM,治疗前经组织学或影像学证实复发;既往未经过抗血管生成药物治疗。医疗记录不完整的患者被排除在外。
治疗方案:(1)阿帕替尼mg,每日1次。(2)替莫唑胺:mg/m2/d,5/28方案(既往未经替莫唑胺治疗的患者)或50mg/m2/d,每天方案(既往经替莫唑胺5/28方案治疗后复发的患者)。28天为一个周期。患者持续治疗,直到病情恶化或出现不可耐受的*性反应。
研究结果
1.患者特点及肿瘤特征
共纳入31例患者。基线特征见表1。31例患者中有20例(64.5%)为男性,中位年龄为53岁(范围,21-70岁)。9例(29%)复发次数≥2次。7例患者仅接受替莫唑胺同步放化疗而未经替莫唑胺维持治疗。23例(74.2%)在替莫唑胺5/28方案维持治疗期间出现疾病进展,1例在停用替莫唑胺35.5个月后出现复发。17例(54.8%)肿瘤有播散。19例(61.3%)肿瘤最大直径大于30mm。5例患者在最后一次复发时接受肿瘤全切除,病变无法测量。19例(61.3%)患者的MGMT启动子未甲基化。20例(64.5%)患者为IDH1/2野生型。
表1.入组患者的基线特征
2.治疗反应
31例患者经治疗后,肿瘤获得完全缓解(CR)3例,部分缓解(PR)5例,病情稳定(SD)17例,病情进展(PD)6例。客观有效率(ORR)为26.3%,疾病控制率(DCR)为84.2%。具体见图1所示。
图1.31例患者经阿帕替尼联合替莫唑胺治疗后的肿瘤变化
在22例首次复发的患者中,CR3例,PR4例,SD11例,PD4例。ORR为31.8%,DCR为81.8%。
图2为1例CR患者治疗前后的核磁表现。经2个周期治疗后,强化肿瘤消失,非强化病变(Flair相)缩小(图2A-H)。经过3个周期的治疗后,核磁显示未复发,证实CR的疗效(图2I-L)。
图2.一例获得CR的患者治疗前后的核磁表现:上行为化疗前;第2行为化疗2周期后,强化影消失;第3行为化疗3周期后,肿瘤无复发。
3.疗效
中位随访时间7.9个月。截止至年12月31日最后一次随访时,1例患者仍在接受治疗。
对于所有患者,6个月无进展生存率为44.6%。12月生存率为30.2%。中位无进展生存期为4.9个月。中位OS为8.2个月。图3显示了Kaplan-Meier生存曲线。
图3.生存曲线,(A)PFS曲线;(B)OS曲线进展后,28例患者中有9例接受了贝伐挽救治疗,他们的进展后的生存时间为5.1个月,而没有接受贝伐挽救治疗的患者进展后生存时间为1.2个月,Log-RankP=0.,BreslowP=0.。这表明该方案不会影响肿瘤对贝伐的敏感性,在进展后使用贝伐有可能进一步延长患者的生存时间。一项令人兴奋的发现是,两名患者在治疗2年后没有肿瘤进展,分别获得30.9和至少38.7个月的长期无进展生存,而他们之前的复发间隔分别只有12个月和14个月。这两例患者MGMT都没有甲基化、IDH没有突变。其中1例在最后一次复发时接受肿瘤全切除。
4.*性
共有个化疗周期可用于安全性评价。总体而言,联合化疗的*副反应耐受性较好。没有患者因药物*性而死亡。表2显示了所有患者在每个周期中获得的最高级别*性的总和。
最常见的3或4级*性是高血压(5.8%)、食欲下降(5.8%)、血小板减少(4.3%)和白细胞减少(3.6%)。大部分的3或4级*性发生在治疗早期,且经过对症治疗、减量或暂停后可恢复至≤1级(非血液学*性)或≤2(血液学*性)。
在12例伴有疲劳的患者中,有7例出现甲状腺功能减退,在经过补充左旋甲状腺素钠和/或阿帕替尼减量后,疲劳症状减轻。
表2.不良反应
结论
本研究初步表明,阿帕替尼与替莫唑胺联合治疗(1)疗效较好,可能优于单独使用替莫唑胺,特别是对于MGMT未甲基化的患者;(2)进展后再使用贝伐治疗不会降低肿瘤对贝伐的敏感性;(3)*性可控;(4)两个药物均为口服给药,服用方便,减少住院时间。
参考文献:GeJ,LiC,XueF,QiS,GaoZ,YuC,ZhangJ*.()ApatinibPlusTemozolomide:AnEffectiveSalvageTreatmentforRecurrentGlioblastoma,FrontOncol,,10:.doi:10./fonc..
编辑:盖菁菁
审校:张俊平
编译作者介绍盖菁菁
首都医科大学细胞生物学博士、神经外科博士后。
目前主要负责科室的科研工作。
共发表论文8篇,其中,第一作者发表SCI论文3篇。
审校专家介绍
姓名:张俊平
职称:主任医师、硕士生导师
职务:神经肿瘤化疗中心主任
出诊时间:周二上午、周四上午
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张俊平主任助手
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