研究背景
胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）是成人最常见的恶性脑肿瘤，约占所有胶质瘤的50%。GBM发病年龄多在壮年，对社会、家庭都是很大的打击。GBM生长迅速、侵袭性强，术后极易复发。新诊断GBM的标准治疗方案是Stupp方案，即术后先进行替莫唑胺同步放化疗，放疗结束后4周开始替莫唑胺5/28方案6~12个周期的维持化疗。然而，即使经过标准治疗，中位无进展生存期（PFS）只有6.9个月，肿瘤复发进展无法避免，超过70%的患者在1年内复发。抗肿瘤血管生成治疗是复发胶质瘤的重要治疗策略。血管内皮生长因子（VEGF）的抑制剂贝伐在年被美国FDA批准用于复发GBM，贝伐可以提高患者的无进展生存时间（6个月无进展生存率：30.2%vs16.9%），但是不能提高总生存期。而且，贝伐治疗失败后肿瘤生长更具有侵袭性，目前也没有有效的挽救治疗方案。亟需探索更有效的治疗方案。
阿帕替尼是VEGFR-2的抑制剂，已被批准用于晚期胃癌。研究表明，阿帕替尼也能显著改善肝癌、卵巢癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的生存。本研究分析了阿帕替尼联合替莫唑胺治疗复发GBM的疗效和安全性。
研究方法
收集年4月至年8月在首都医院接受阿帕替尼联合替莫唑胺治疗的复发GBM患者资料，回顾性分析该方案的疗效和安全性。纳入标准：年龄18~70岁；KPS≥50；初次病理组织学证实为GBM，治疗前经组织学或影像学证实复发；既往未经过抗血管生成药物治疗。医疗记录不完整的患者被排除在外。
治疗方案：（1）阿帕替尼mg，每日1次。（2）替莫唑胺：mg/m2/d，5/28方案（既往未经替莫唑胺治疗的患者）或50mg/m2/d，每天方案（既往经替莫唑胺5/28方案治疗后复发的患者）。28天为一个周期。患者持续治疗，直到病情恶化或出现不可耐受的*性反应。
研究结果
1.患者特点及肿瘤特征
共纳入31例患者。基线特征见表1。31例患者中有20例（64.5%）为男性，中位年龄为53岁（范围，21-70岁）。9例（29%）复发次数≥2次。7例患者仅接受替莫唑胺同步放化疗而未经替莫唑胺维持治疗。23例（74.2%）在替莫唑胺5/28方案维持治疗期间出现疾病进展，1例在停用替莫唑胺35.5个月后出现复发。17例（54.8%）肿瘤有播散。19例（61.3%）肿瘤最大直径大于30mm。5例患者在最后一次复发时接受肿瘤全切除，病变无法测量。19例（61.3%）患者的MGMT启动子未甲基化。20例（64.5%）患者为IDH1/2野生型。
表1.入组患者的基线特征
2.治疗反应
31例患者经治疗后，肿瘤获得完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）5例，病情稳定（SD）17例，病情进展（PD）6例。客观有效率（ORR）为26.3%，疾病控制率（DCR）为84.2%。具体见图1所示。
图1.31例患者经阿帕替尼联合替莫唑胺治疗后的肿瘤变化
在22例首次复发的患者中，CR3例，PR4例，SD11例，PD4例。ORR为31.8%，DCR为81.8%。
图2为1例CR患者治疗前后的核磁表现。经2个周期治疗后，强化肿瘤消失，非强化病变（Flair相）缩小（图2A-H）。经过3个周期的治疗后，核磁显示未复发，证实CR的疗效(图2I-L)。
图2.一例获得CR的患者治疗前后的核磁表现：上行为化疗前；第2行为化疗2周期后，强化影消失；第3行为化疗3周期后，肿瘤无复发。
3.疗效
中位随访时间7.9个月。截止至年12月31日最后一次随访时，1例患者仍在接受治疗。
对于所有患者，6个月无进展生存率为44.6%。12月生存率为30.2%。中位无进展生存期为4.9个月。中位OS为8.2个月。图3显示了Kaplan-Meier生存曲线。
图3.生存曲线，（A）PFS曲线；（B）OS曲线进展后，28例患者中有9例接受了贝伐挽救治疗，他们的进展后的生存时间为5.1个月，而没有接受贝伐挽救治疗的患者进展后生存时间为1.2个月，Log-RankP=0.,BreslowP=0.。这表明该方案不会影响肿瘤对贝伐的敏感性，在进展后使用贝伐有可能进一步延长患者的生存时间。一项令人兴奋的发现是，两名患者在治疗2年后没有肿瘤进展，分别获得30.9和至少38.7个月的长期无进展生存，而他们之前的复发间隔分别只有12个月和14个月。这两例患者MGMT都没有甲基化、IDH没有突变。其中1例在最后一次复发时接受肿瘤全切除。
4.*性
共有个化疗周期可用于安全性评价。总体而言，联合化疗的*副反应耐受性较好。没有患者因药物*性而死亡。表2显示了所有患者在每个周期中获得的最高级别*性的总和。
最常见的3或4级*性是高血压（5.8%）、食欲下降（5.8%）、血小板减少（4.3%）和白细胞减少（3.6%）。大部分的3或4级*性发生在治疗早期，且经过对症治疗、减量或暂停后可恢复至≤1级（非血液学*性）或≤2（血液学*性）。
在12例伴有疲劳的患者中，有7例出现甲状腺功能减退，在经过补充左旋甲状腺素钠和/或阿帕替尼减量后，疲劳症状减轻。
表2.不良反应
结论
本研究初步表明，阿帕替尼与替莫唑胺联合治疗(1)疗效较好，可能优于单独使用替莫唑胺，特别是对于MGMT未甲基化的患者；（2）进展后再使用贝伐治疗不会降低肿瘤对贝伐的敏感性；（3）*性可控；（4）两个药物均为口服给药，服用方便，减少住院时间。
参考文献：GeJ,LiC,XueF,QiS,GaoZ,YuC,ZhangJ*.()ApatinibPlusTemozolomide:AnEffectiveSalvageTreatmentforRecurrentGlioblastoma,FrontOncol,,10:.doi:10./fonc..
编辑：盖菁菁
审校：张俊平
编译作者介绍盖菁菁
首都医科大学细胞生物学博士、神经外科博士后。
目前主要负责科室的科研工作。
共发表论文8篇，其中，第一作者发表SCI论文3篇。
审校专家介绍
姓名：张俊平
职称：主任医师、硕士生导师
职务：神经肿瘤化疗中心主任
出诊时间：周二上午、周四上午
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张俊平主任助手
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