北京白癜风专科治疗医院 http://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html纳米颗粒作为外照射增敏剂的研究进展
电离辐射通常由直线加速器产生，光束被引导至癌变区域，根据肿瘤类型选择不同类别的外部光束放射疗法。最常见的外照射疗法是利用高能X射线，以及使用兆伏（超过kV）或正向电压（至kV）的光子来照射深部或浅表肿瘤[47-49]。另外，高能粒子，例如质子和中子，也可用于癌症治疗[50]。由于带电粒子穿过物质时尖锐布拉格峰，实现肿瘤的定点爆破（图2）[50]，并且能量传递的区域更加狭窄，因此后者优于传统的X射线。然而，基于质子，中子或重离子的粒子放射疗法成本太高，并不如传统的X射线疗法普及。
图MeV质子束和16MVX射线束的深度-剂量曲线。参考文献[50]，?ElsevierB.V.。
如前所述，电离辐射非选择性无差别地破坏细胞。因此，用靶向肿瘤的功能化纳米颗粒可以通过加强其对癌细胞的选择性来提高疗效。
X射线
X射线与材料之间的相互作用可导致四种主要类型的过程：光电效应、康普顿效应、电子对产生或瑞利散射[51]。高Z元素（原子序数大的元素）具有较大的衰减截面，这样原子和光子之间相互作用的概率也会随着原子质量的增加而增加（图3）[52]。
高Z元素显示出更高的光电吸收系数，可以向周围的细胞提供更大的剂量[54]。高Z元素的剂量增强也被称为放射增敏效应。高能光子和重原子之间的碰撞同时还产生俄歇电子，俄歇电子促使DNA断裂以及电离水分子而增强辐射*性，并产生细胞*性的活性氧物质[55，56]。根据这一原理，碘纳米颗粒被用于治疗小鼠原位生长的晚期人脑胶质瘤[57]。与单纯放疗相比，纳米颗粒的使用使小鼠的中位寿命延长了一倍多。此外，以纳米碘为基础的放射治疗巩固了化疗的效果，从而使小鼠生存周期延长。多组分纳米颗粒的使用为一种制剂获得多种治疗效果带来了便利。例如，聚乙烯基吡咯烷酮和硒代半胱氨酸修饰同一种纳米颗粒Bi2Se3使其成为一种多功能制剂，其中（1）利用高Z元素的高X射线衰减而充当辐射增强器，（2）纳米颗粒对近红外光的强吸收能力，使其可以结合光热疗法协同作战对抗肿瘤，（3）体内释放少量硒，增强免疫功能，减少放疗副作用[37]。Bi2Se3纳米颗粒也常被用于克服缺氧相关的放疗抵抗。
电离辐射的生物效率在很大程度上取决于细胞氧合水平[58]，其中被电离的活性氧促使DNA断裂，并在DNA断裂末端形成有机氧化物，而这些氧化物阻止了DNA的修复，从而加剧了放射疗法引起的细胞损伤。因此，利用中空的Bi2Se3纳米颗粒负载有氧载体全氟化碳，进入肿瘤内在提高了X射线吸收性能的同时还增加了肿瘤内部的氧含量，图4（a））[59]。同样使用多孔铂纳米颗粒（图4（b））开发了类似的药物载体，其中铂粒子显示出高X射线吸收和衰减，以及将细胞内H2O2转化为O2增加肿瘤氧合作用[60]。另外，在受到辐射时释放细胞*性物质一氧化碳或一氧化氮的纳米颗粒也显示了一定的疗效[61，62]。
图3碘（Z=53）和铅（Z=84）相对于生物材料的质量衰减系数。在相同的光子能量下，较重的元素往往表现出较高的X射线质量衰减系数。参考文献[53]?核医学和分子成像学会。
图4作为放射增敏剂和抗缺氧剂的双功能纳米颗粒。（a）负载氧前驱体全氟化碳（PFC）的空心Bi2Se3纳米颗粒。参考文献[59]?WILEY-VCHVerlagGmbHCo.年。（b）促进细胞内氧气生成的多孔铂纳米颗粒。参考文献[60]?ElsevierLtd.。
金作为一种高Z元素，在向肿瘤提供剂量时显示出强烈的放射增敏效应[63]。此外，由于它们易于功能化和良好的生物相容性使其成为了研究最多的纳米颗粒之一[64，65]。例如，金纳米粒子与Arg-Gly-Asp（RGD）肽结合，以靶向表达RGD受体的癌细胞，如α5-和αv-整合素[27]。这种基于纳米颗粒的放射治疗降低了细胞活力，抑制了乳腺癌细胞（MDA-MB-）的侵袭活性。金纳米颗粒也被用于小鼠模型中的靶向前列腺癌放疗，其中前列腺特异性膜抗原在纳米颗粒表面被功能化以实现特异性治疗反应[66]。与其他基于金纳米颗粒的治疗方法相似，颗粒的形态对放射治疗的效果影响很大，对不同形状的金纳米颗粒进行的系统研究表明，球形纳米颗粒的性能优于其他形状的纳米颗粒，如棒状和星形纳米颗粒[67]。因为金纳米颗粒可以很容易地用载有药物的聚合物进行功能化，例如通过用壳聚糖覆盖金纳米颗粒并向其装载抗癌阿霉素来制备用于协同放疗和化疗的纳米结构[68]。其他含高Z元素的纳米颗粒也进行了类似的研究，如仿生硫化铜功能化聚乙二醇用来制备化疗药物的载体[69]。由于金在计算机断层扫描上也显示出良好的成像对比度，因此金纳米粒子在治疗中，充当放射增敏剂的同时还可当造影剂使用[70，71]。其他还被探索用于辐射疗法的纳米颗粒包括二氧化硅制成的纳米颗粒，多孔的二氧化硅可以在其孔隙中吸附大量治疗剂[72，73]，以及氧化铥和氧化铋[18，28]。
质子束
最初，由高Z元素制成的纳米颗粒主要应用于X射线治疗[74]。然而，第一个将金纳米颗粒用于质子放射治疗的体外实验显示出有限但令人振奋的结果[75]。尽管当质子外照射和金纳米颗联结合使用时，在结直肠癌和乳腺癌细胞系中仅观察到中等的治疗效果（治疗细胞的存活率降低2%到12%），但这个结果引起了人们对纳米颗粒作为质子放射增敏剂的研究兴趣。随后的研究通过优化给药剂量提高了放射治疗性能（与传统X射线治疗相比，相对生物效应提高了19%）[76]。从那时起，其他由铂和钆制成的纳米颗粒也已经在体外进行了探索实验，并显示出对细胞致命的DNA纳米级损伤的诱导作用[77]。对大肠癌模型Balb/c小鼠的体内实验表明，用金纳米粒子和质子放射治疗（取决于剂量）的动物一年生存率在58%到%之间，而单独用质子治疗的小鼠一年生存率为11%到13%[78]。与以往的非靶向纳米颗粒实验不同，最近的研究开发了与靶向载体西妥昔单抗结合的金纳米颗粒[79]。通过利用过表达EGFR的A细胞上的纳米颗粒积累，提供了选择性质子放射治疗的证据。
由于实验数据与最初预期的高Z元素纳米颗粒作为放射增敏剂的性能较差相矛盾，因此已经进行了一些计算研究来理解增敏机理。尽管根据所使用的方法得出了不同的结论，但所有的模拟都一致认为，径向剂量增强仅局限于纳米颗粒表面附件，在几个纳米之外就会消失[80–82]。因此，有人提出，基于物理辐射的效应并不是增强治疗反应的主要因素，还可能涉及其他纳米粒子诱导的生物或化学过程[81]。对更好地理解这些纳米颗粒的生物效应的兴趣促使了新的机制研究，这些研究已经确定抑制硫氧还蛋白还原酶是基于纳米颗粒的质子放射治疗的主要靶点之一[83]。
中子束
与质子放射治疗类似，外部中子束也可用于治疗某些类型的肿瘤。为了尽量减少对健康组织的损害，利用硼-10的治疗剂与中子碰撞时产生二次辐射粒子来诱导癌细胞死亡的方法[84]被称为中子俘获疗法，这种疗法分为两步，首先将含有硼-10的药物注射到肿瘤患者体内，然后再照射超热中子[85–87]。硼-10的中子俘获截面比生物组织高几个数量级[88]。在硼-10捕获中子后，会发射出高能α粒子，杀死周围的癌组织[88]。由于电子束的能量主要分布在硼-10化合物周围，这种疗法比传统的电子束放射疗法提供了更高的空间控制能力。硼中子俘获疗法已被研究作为几种抗辐射肿瘤的替代疗法，包括胶质瘤、脑膜瘤和浅表黑色素瘤[89，90]。
纳米颗粒可以更有效地向肿瘤细胞输送硼-10。例如，由于聚合物的生物相容性和生物降解性，聚（DL-丙交酯-乙交酯）（PLGA）纳米颗粒已被用作荷瘤小鼠中子俘获疗法的载体（图5（a））[91]。聚合物纳米粒子与硼10结合可使硼通过尿液排泄而不会在其他器官中积累。此外，靶向硼中子俘获疗法则是通过在含有金纳米粒子的硼10上功能化抗HER-2抗体来实现的（图5（b））[92]。在中子俘获反应过程中，也γ射线发射出来[95，96]，这将导致活性氧的产生并引起副作用，如炎症[97]。因此，已经合成了含簇的氧化还原纳米颗粒，以同时输送硼-10和活性氧清除剂（图5（c））[93]。硼中子俘获疗法的另一个挑战，特别是在胶质母细胞瘤治疗中，怎样解决选择性成像、靶向和组织积累以杀死肿瘤细胞的同时，又不影响周围健康的神经元，为了解决这一问题人们开发了一种硼-10核的二氧化硅壳纳米颗粒，该纳米颗粒表面功能化一种靶向肽，该肽可以通过血液屏障并选择性地结合到胶质母细胞瘤肿瘤细胞（图5（d））[94]。除了治疗效果外，这些纳米颗粒还可以含有钆基造影剂，以增强磁共振成像的对比度，允许图像引导治疗，并将50%的小鼠存活期从22天延长到39天。
由于Gd同位素显示出比10B高66倍的热中子截面，钆已被探索用作硼-10的替代治疗剂[98]。例如，载有Gd造影剂的磷酸钙纳米颗粒具有很高的生物相容性和生物降解性[99]，已被开发用于中子俘获治疗[]。用这些纳米颗粒治疗并照射的小鼠显示出比对照组高出四倍的肿瘤抑制率。
图5用作硼-10中子俘获疗法敏化剂的不同类型的纳米颗粒。（a）负载疏水性10B化合物的聚合物PLGA纳米粒子。经参考文献[91]许可改编，?爱思唯尔B.V.。（b）用10B化合物、抗HER2抗体和聚乙二醇（PEG）功能化的金纳米颗粒。经参考文献[92]许可改编，?ElsevierB.V.。（c）含有10B簇和ROS清除剂的双功能纳米颗粒。经参考文献[93]许可改编，?ElsevierB.V.。（d）用于治疗的含有10B团簇和DTPA-Gd的双功能核壳纳米颗粒，并与靶向肽功能化。经参考文献[94]许可改编，?WILEY-VCHVerlagGmbHCo.。
重离子作为电离辐射
较重的离子，包括碳，氖或铁，与质子和中子相比，重离子受益于更清晰的布拉格峰[]，从而将治疗剂量限制在较窄的范围内。此外，重金属在布拉格峰显示出更高的线性能量转移，从而引起更强的生物学效应[]。因此，与基于光子或更轻粒子的其他放射疗法相比，来自较重离子的较小剂量可产生更高的治疗效果。然而，由于成本增加，这种类型的外部束放射疗法很少见。
只有两项报道的研究使用纳米粒子作为重离子电子束的放射增敏剂[，]。在这两种情况下，都在用碳离子（最高4.6Gy剂量）照射后研究了HeLa细胞的生存能力。辐照前施用未靶向的金纳米颗粒可将细胞*性作用提高24.5％至41％，具体取决于纳米颗粒的大小和封端剂以及所用的剂量。
参考文献
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